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[关键词] 幽门螺杆菌胃疾病

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顾掌生，吴巍 浙江省湖州市中心医院浙江省湖州市 313000 摘要众所周知，幽门螺杆菌（ Hp）感染是慢性胃炎、消化性溃疡的主要致病因子，是胃癌的第一类危险因子，与MALT淋巴瘤有关.但是近年来， Hp 感染与许许多多胃外疾病的关系已越来越引起临床的重视，现有的研究主要集中在 Hp 与心血管系统疾病、肝胆系统疾病、血液系统疾病、皮肤疾病、免疫与代谢性疾病、口腔疾病和其他疾病，但是与某些疾病之间的关系尚存在争议，本文就此作一综述. 0 引言 临床研究已证明，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp )感染与慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃癌以及胃MALT淋巴瘤等胃部疾病的发生有关［1-1 0］.除此之外，越来越多的临床资料表明， Hp 感染还参与了许多胃外疾病的发生、发展过程. 1 心血管系统疾病 1.1 缺血性心脏病（IHD）早年的研究证明，慢性肺炎衣原体感染可促进I HD的发病［11］.受此启发，Mendall et al ［12］率先研究了 Hp 与IH D之间的关系，该作者调查了111例冠心病患者和74名健康对照者，均为男性，采用 ELISA方法检测血清抗Hp-IgG抗体，结果59%IHD与39%对照组血清抗 Hp -IgG阳性；在排除了吸烟、高血压病、糖尿病等常见的冠心病危险因子后， Hp 作为冠心病的危险因子并没有多少减弱（OR 2.15, P =0.03）.随后Patel et al  ［13］报道，有心电图异常者（T波倒置和左束支传导阻滞，包括心肌缺血和心肌梗死）, Hp 感染率明显高于心电图正常者， Hp 感染者的血纤维蛋白原浓度和白细胞计数明显增高.但以后有许多作者提出了相反的观点.Danesh et a l ［14］回顾分析了1994/1996年间发表的20篇有关 Hp 与IHD的文章，结果发现二者之间的联系并不十分密切. Khurshid et al ［15］对179人进行研究，经心导管造影发现121例有冠状动脉病变（其中 Hp 阳性者为55例），58例冠状动脉正常（ Hp 阳性者为27例），二组之间 Hp 感染率无显著性差异 . 作者进一步分析了121例存在冠状动脉病变的患者，发现29例为单支血管病变， 39例为二支血管病变，53例存在三支血管病变，但与冠状动脉正常者进行比较， Hp 的感染率也无统计学价值. Stracham et al ［16］经过平均长达13.7 a的前瞻性研究发现， Hp 与IHD无直接关系.晚近Pasceri et al ［17］对88例IHD和88名健康对照者进行研究，测定并比较两组之间血清 Hp 阳性率以及Cag-A阳性率均明显高于对照组（62%比40%和43%比17%）.总之， Hp 与I HD之间的关系，自1994年Mendall et al 首先进行报道至今，已至少有30个的调查报告，但最终的结论不尽一致. 但是近来国内有作者研究了单纯收缩期高血压（ISH）患者血浆半胱氨酸水平及血脂在根除Hp 以后的动态变化［18］，48例 Hp 感染的ISH患者血浆总半胱氨酸、甘油三脂、胆固醇均显著高于对照组，经三联根除治疗后， Hp 根除者血浆总半胱氨酸水平在治疗2wk时开始下降，停药4wk时已接近对照组水平，但未根除者血浆总半胱氨酸水平与治疗前相比差异无显著性， Hp 根除与否对血脂影响不明显.高半胱氨酸血症可直接或间接地导致血管内皮损伤及平滑肌细胞增生［19］，而且半胱氨酸还加速低密度脂蛋白的氧化，激活血小板的黏附聚集，从而启动及加速动脉粥样硬化的形成、发展过程［19］.高脂血症是动脉粥样硬化特别是冠心病的危险因子之一，因此， Hp 感染可能通过升高血浆总半胱氨酸及血脂水平而引发冠心病. 1.2 缺血性脑血管病(ICVD) Markus et al ［20］于1995年发现中风与  Hp 感染有关.为进一步评价ICVD与 Hp 之间的关系，该作者观察了238例患者和119名健康对照组，结果发现ICVD中 Hp 阳性率为55.8%，明显高于哉兆榈4.5%.(P =0.01)，排除了其他引起ICVD的危险因子如高血压、糖尿病、吸烟及社会经济状况等因素后， Hp 与ICVD的关系仍有意义.而ICVD表现为中风者与表现为短暂脑缺血发作者（CT上未见梗塞灶）之间Hp阳性率分别为59.6%和58.6%，无统计学价值（P =0.9）.利用超声波检查颈动脉，发现 Hp 感染者其狭窄情况较非感染者明显，分别为（37.3±29.7）%和（27.9±26.2）%，P =0.01，因此作者推测 Hp 对ICVD的影响主要与该菌引起或加重颈动脉的狭窄有关［21］. Whincup et al ［22］测定了137例脑血管病患者血清抗 Hp -IgG抗体，阳性率为68%，明显高于对照组的57%.国内王东风 et al ［23］的研究也显示类似的结果，该作者对103例脑梗死患者和42名健康对照者进行研究，用ELISA法测定 Hp 抗体IgG，IgA和IgM，脑梗死组三种抗体的阳性率分别为85%，56%和 24%，对照组分别为52%，28%和7%.二组之间IgG和IgA比较，P 值分别为<0.001和0 .002，差异有显著意义，IgM阳性率比较差异无显著意义. 1.3 高血压病 Lip et al ［24］观察了124例高血压病患者（其中1 9例为恶性高血压病）和38名健康对照组，结果高血压病者 Hp 抗体阳性率达 85%，明显高于正常对照组的66%.但高血压病患者有无 Hp 感染之间血压、白细胞计数、血液黏稠度、血清胆固醇浓度、甘油三脂水平、血浆纤维蛋白浓度均无差别， Hp 感染与左心室肥厚无关.该作者提出，高血压病与 Hp 感染有关. 1.4 原发性雷诺现象(PRP) Gasbarrini et al ［25］对26例PRP患者和1 0名健康对照者进行观察，发现PRP患者 Hp 感染率达81%,明显高于对照组的2 0%.为进一步研究 Hp 感染及菌株类型与PRP的关系，该作者又对46例PRP患者进行了评估，结果有36例感染了 Hp ，其中抗Cag-A抗体和抗Vac-A抗体阳性率分别为86%和76%.有无 Hp 感染者之间自觉不适、雷诺现象发作持续时间和每周发作次数无差别，仅胃部症状在 Hp 感染者较明显.36例 Hp 感染者行三联治疗，结果30例 Hp 被根除.Hp 根除者中有5例雷诺现象完全消失， 18例雷诺现象发作持续时间和每周发作次数明显减少，相反10例无 Hp 感染者以及6例 Hp 未根除者，在12wk的随访期间，其自觉不适、雷诺现象发作持续时间和每周发作次数均无改善. Hp 赑RP中的病机尚不清楚，可能与免疫或感染产生的炎性物质引起血管病变有关［26］. 1.5 偏头痛 Gasbarrini et al ［27］对225例偏头痛患者的 Hp 感染情况及 Hp 根除治疗对本病的影响进行了研究，用13C呼气试验评价 Hp 感染，结果40％的患者感染了 Hp ，感染者抗CagA和VacA抗体阳性率分别为67％和37％，有无偏头痛先兆与感染情况无关.作者用三联疗法对 Hp 阳性者进行根除治疗，81例完成治疗疗程，其中68例（84％） Hp 得到根除.对偏头痛发作的严重程度、持续时间及频率共进行了4次评估（分别为入选时、完成根除治疗后6mo内每2mo进行1次评估共3次）；胃肠道症状分别在入选时和完成根除治疗后12wk给予评估.根除治疗后有19例偏头痛完全消失，其余的患者偏头痛发作的严重程度、持续时间、频率均明显减少.相反，13例未根除者中在24wk的随访期间，无一例表现为头痛症状的改善.胃肠道症状中，除了胃灼热外，其他症状根除前后无明显区别. Hp 感染在偏头痛中的发病机制尚不清楚，可能与通过免疫介导释放的炎性物质引起血管痉挛或血小板聚集而导致血管功能失调有关.实验性研究已证明 Hp 引起的中性粒细胞黏附可导致微血管渗透性的改变、肥大细胞脱颗粒和血小板聚集［28］. 2 肝胆疾病 2.1 高氨血症与肝性脑病多个研究已经证明胃内感染 Hp 可引起胃液中氨浓度升高［29-33］，但是在胃的内环境呈高酸性，不利于氨的吸收.1993年， Gubbins et al ［34］从其完成的多中心研究中发现，发生肝性脑病和未发生肝性脑病的酒精性肝病患者有 Hp 感染血清学表现分别占79%和62%，差异十分显著，从而最早提出了 Hp 感染产生的氨可能是门体性肝性脑病高危因素的假设.此后，Ito通过细菌培养检测到1010CFU·L-1活的 Hp 在37℃时，2h内能产生氨5.88～11.7mmol·L-1［35］.厉有名 et al ［36］给实验性动物胃内灌注1ml 1010CFU·L-1 Hp 混悬液，分别在灌注后15，30，60及1 20min抽取股静脉和门静脉血测定氨浓度，结果在肝硬化组灌注 Hp 混悬液15 min时血氨浓度开始升高，120min时门静脉和股静脉血氨浓度分别达（615±456） μmol·L-1 和（138±39）μmol·L-1，明显高于灌注前. Ito et al ［ 37］报道2例胃内 Hp 广泛定植的肝硬化伴肝性脑病患者，经降氨、对症处理后高氨血症始终未纠正，肝性脑病反复发生，但经根除治疗后，血氨浓度逐渐下降.随访至2a时患者死于肝衰竭，但血氨浓度仍显著低于 Hp 根除前［38 ］.国内的研究也显示 Hp 感染的肝硬化患者血氨浓度高于非感染者［39,40］，根除治疗能有效地降低肝硬化患者的血氨浓度［41］，与Mayaji et al ［ 42］的研究结果相似.Dasani et al ［43］对55例肝硬化合并肝性脑病患者进行评估，发现肝性脑病者 Hp 感染率为67％，明显高于无肝性脑病者的33％，而且 Hp 根除治疗能有效地改善肝性脑病的临床症状，该作者指出， Hp 感染是肝硬化患者发生肝性脑病的危险因素之一.张小晋 et al 对35例肝硬化患者观察发现 Hp 阳性者与阴性者的血氨浓度相比（90.46μg·dl-1及8 8.45μg·dl-1）差异无显著性,但在 Hp 阳性的肝硬化患者中，根除治疗后血氨浓度明显下降［44］.最新的一项前瞻性研究发现 Hp 感染不引起患者血氨浓度升高，根除 Hp 后也不能降低其血氨浓度［45］.何瑶 et al ［46］对155例肝硬化患者进行观察发现， Hp 感染与门脉高压、肝功能恶化及消化性溃疡的发生无关，也不引起血氨浓度的改变.Plevris et al ［47］对20例肝硬化患者（ Hp 阳性12例， Hp 阴性8例）进行观察，给予口服尿素10 0mg·kg-1, 分别于服前及服后15、30、60、90及120min测定血氨浓度，结果 H p 阳性组与阴性组血氨浓度均呈逐渐上升趋势，但二组之间无明显差别.Quero et al ［48］观察了11例 Hp 阳性的肝硬化合并高氨血症患者，经根除治疗后10例 Hp 得到根除，血氨浓度从根除治疗前的(79.3±27)μmol·L-1 降至(63.5±27)μmol·L-1，但根除治疗结束2mo后，血氨浓度又回升至(78.7±1 8)μmol·L-1，与治疗前无明显差别，因此Plevris和Saikku et al 推测 Hp 根除治疗对血氨浓度的影响可能属于抗菌药物的非特异性作用. 造成上述不同结果的原因可能是： Hp 所产生的氨进入血循环的数量取决于细菌数量、 Hp 在胃内的分布、宿主的胃部环境以及肝功能情况等.Miyaji et al ［4 2］研究证实胃内弥漫性 Hp 感染可使肝硬化患者产生高氨血症，而胃内斑块性 Hp 感染对高氨血症无影响. 另一方面，游离的氨（NH3）与离子型氨（ NH4+）的互相转化受pH梯度改变的影响，当pH<6时,NH3从血液转至肠腔随粪便排出［49］，若pH>6时，NH3大量弥散入血.因此，对 Hp 感染者，在根除治疗前大量应用强效制酸剂，有可能促进胃内氨的吸收，而对合并 Hp 感染的肝硬化失代偿期患者，在降血氨治疗的同时宜及时行根除治疗，否则有诱发或加重肝性脑病之虞. 2.2 肝硬化虽有多个研究证明 Hp 感染可诱发或加重高氨血症及肝性脑病，但 Hp 感染与肝硬化病情的关系尚不清楚.肝硬化患者幽门螺杆菌的感染率高低相差悬殊［50-53］，Siringo et al ［53］对153例肝硬化患者和1 0 10名健康助血员的研究结果表明，肝硬化组 Hp 阳性率为76.5%，明显高于健康助血员组的41.8%，但肝硬化患者是否感染 Hp 其病情的严重程度无明显差别，作者认为肝硬化患者 Hp 感染率较高可能与这些患者经常住院或接受内窥镜诊治有关.肝硬化合并门脉高压性胃病时 Hp 的感染率及感染 Hp 对门脉高压程度的影响各家报道也不一致［54,55］，多数学者认为门脉高压性胃病时因胃黏膜充血和黏液层变薄不利于Hp 生存，所以 Hp 感染率低.刘思纯 ［56］观察72例肝硬化患者， Hp 阳性组(38.1%)上消化道出血率明显高于阴性组(16.7%, P <0.05)，侯艺［57］随机选择2例临床诊断为肝硬化和原发性肝癌的患者进行研究，结果证明 Hp 与肝癌，肝硬化的发生发展关系密切，并且  Hp 阳性的肝硬化，肝癌患者易发生上消化道大出血和肝性脑病. 2.3 胆石症 Figura et al ［58］对112例经超声波检查诊断为胆囊结石患者及112例无胆囊结石者进行年龄和性别上配对，并取30例胆囊手术患者一起用ELISA检测血清抗 Hp -IgG抗体，确定Hp感染分别为82.1%，80.3%和76.7%. 手术组血清学确诊 Hp 感染的有23例，血清抗 Hp -CagA抗体阳性16例.3 0例手术患者胆汁中均存在抗 Hp 抗体，血清抗 Hp -CagA抗体阳性中15例胆汁含抗Hp -CagA抗体，及抗 Hp -IgG、 Hp -IgA抗体，87kDa的Va cA.同时5例胆汁中存在60kDa的CagA.方驰华 et al ［59］采用聚合酶式反应检测胆囊结石70例胆汁，黏膜，结石和门静脉血 Hp 脱氧核糖核酸，结果发现胆道 Hp 感染来自十二指肠乳头逆流，胆囊结石形成可能与 Hp 感染泄已经发现胆汁中含有130kDa的蛋白质，他具有氨肽酶活性，能促进胆固醇结晶.而90 %以上的 Hp 存在相同的肽酶活性，分离到的 Hp 菌株半数具有CagA蛋白，后者为110-140kDa，可能参与胆石症的形成. 3 血液系统疾病 3.1 缺铁性贫血 Hp 感染引起消化性溃疡、胃癌合并消化道出血时常可导致缺铁性贫血，但大多数 Hp 感染者仅表现为慢性胃炎，虽无明显的消化道出血征象,却也可出现缺铁性贫血.Milman et al ［60］对2 794名丹麦成人的调查结果显示，男性及绝经期妇女中抗 Hp -IgG阳性者的平均血清铁蛋白浓度明显低于阴性者，而绝经期前妇女无差别，血红蛋白浓度及缺铁性贫血的发生率在抗 Hp -IgG阳性组与阴性组之间相似.但在儿童，先前的报告提示 Hp 感染者缺铁性贫血的发生率明显高于非感染者，经 Hp 根除治疗后，缺铁性贫血得到纠正［61，62］.Hp 感染引起缺铁性贫血的机制 (1)Hp 感染可引起弥漫性萎缩性胃炎，使胃酸分泌减少，影响铁的吸收和转运；(2)Hp 在生长过程中需要消耗铁，增加了人体对铁的需要量，成人的储存铁多于儿童，因此很少出现缺铁性贫血，而儿童，尤其是发展中国家的儿童，本身可能存在营养不良，每天铁的摄入量低于 Hp 感染所致的铁的丢失量时，就引起缺铁性贫血.另外， Hp 含有一个类似血清铁蛋白的铁结合蛋白［63］，他对红细胞中的血红蛋白铁有亲和力； Hp 细胞膜外侧还发现了铁抑制蛋白［64］，他们干扰了人体内铁的正常代谢. 3.2 自身免疫性血小板减少性紫癜(PATP) Gasbarrini et al ［65］对 18例PATP患者进行了评估，其中 Hp 感染者11例，有无 Hp 感染者之间的胃肠道症状无显著差异，抗 Hp 治疗后8例患者的 Hp 得到根除.所有H p 根除者在治疗后2mo和4mo时血小板计数均显著增加，8例中有6例自身抗血小板抗体消失.但无 Hp 感染者和 Hp 未根除的PATP患者血小板计数和抗血小板抗体无明显改变.作者推测其机制可能是血小板和 Hp 抗原之间存在交叉模拟现象. 3.3 Schnlein-Henoch紫癜 Cecchi et al ［66］对1例62岁男性患者进行了观察，该患者患有Schnlein-Henoch紫癜及十二指肠球部溃疡，胃内 H p 感染，经奥美拉唑、阿莫西林和克拉霉素治疗后，紫癜治愈. Reinauer et al ［67］报道1例女性患者，21岁，患有Schnlein-Henoch紫癜及慢性活动性胃炎，用13C呼气试验和胃黏膜活组织检查证实 Hp 感染后，给予奥美拉唑和阿莫西林治疗 Hp 得到根除后，其皮肤病变、胃肠道症状及蛋白尿消失. 1 0mo后症状复发，又检测到 Hp ，再次进行治疗后 Hp 被根除，临床症状消失.作者推测 Hp 感染可能是Schnlein-Henoch紫癜的发病因素之一. 4 皮肤病 4.1 荨麻疹卫健［68］报道1例10岁男患，皮肤风疹块反复发作3a，经各种抗过敏治疗，皮疹时隐时现. 荨麻疹复发时常伴纳差、上腹不适等症状，经血抗 Hp 抗体、14C-尿素呼气试验（均阳性）诊断为Hp感染，予常规三联治疗，3d后上腹部不适消失，风团消退. 1a前风疹块及上腹部不适又发，再次给予抗Hp  治疗后，皮疹完全消失，胃无不适，胃纳转佳.李晓明［69］应用血清学方法对13 8例急性和慢性荨麻疹患者进行 Hp 抗体定性测定，结果74例急性患者中有29 例阳性，64例慢性患者中有42例阳性，而38例健康儿童对照组中仅2例阳性，经 χ2检验，有高度显著性差异.顾富祥 et al ［70］采用间接ELISA技术检测了26例慢性荨麻疹患者的血清抗 Hp 抗体，结果有17例阳性，应用根除 Hp  感染的方案治疗2mo后，17例阳性患者中有12例获得痊愈，孙琦巍 et al  ［72］对10例荨麻疹患者进行 Hp 根除治疗后对荨麻疹同样有效.Di Campli et al ［71］对42例慢性特发性荨麻疹患者进行评估，其中23例有 Hp 感染，经三联根除治疗后，结果18例完成治疗者中有16例Hp 被根除.随访期间， 16例中有13例荨麻疹症状完全缓解，3例部分缓解，而无 Hp 感染和治疗后 Hp 未根除者，荨麻疹症状无改变.但是，Howden对Di Campli et al 的报道提出了质疑［73］，该作者指出，尽管Di Campli et al 的研究资料中，慢性特发性荨麻疹患者 Hp 的感染率达55%，但与相同年龄组的意大利普通人群相比，其感染率无明显差异，因此结论并不可靠.相反已有多个资料证明 Hp 感染与慢性特发性荨麻疹的发病无关，Wustlich et al ［74］观察了30例感染 Hp 的慢性荨麻疹患者，用奥美拉唑和阿莫仙进行为时14d的根除治疗后，通过6mo的随访⑾郑例(26.7%)患者荨麻疹症状得到改善或消失.Schnyder et al ［75］对46例荨麻疹患者进行前瞻性研究，结果发现12例(24%)患者感染了  Hp ，与同年龄无荨麻疹的瑞士人群相比，其 Hp 感染率相似，经兰索拉唑和阿莫仙治疗后，19例(46%)患者在6mo内荨麻疹得到控制，3例 Hp 被根除者中仅有1人其荨麻疹消失.Valsecchi et al ［76］通过对125例慢性荨麻疹患者进行调查，其中78例感染了 Hp ，经三联根除治疗，结果31例Hp 得到根除，在12mo的随访中有3例症状消失，而34例 Hp 未根除者中有1例症状消失，说明慢性特发性荨麻疹与 Hp 感染关系并不密切，且根除治疗对症状无改善. 4.2 酒渣鼻顾富祥 et al ［77］应用ELISA技术对45例酒渣鼻患者和 33例寻常型痤疮检测血清抗 Hp -IgG抗体，结果酒渣鼻组Hp 阳性率为82.2 %，而寻常型痤疮组 Hp 阳性率为42.4%，二组之间差异有显著性.Rebora e t al ［78］观察了31例酒渣鼻患者，全部患者都进行胃镜检查，并在胃底、胃窦及十二指肠球部三处取组织活检，用Giemsa染色检测 Hp ， 20例

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