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[关键词] 心力衰竭 β受体阻滞剂

健康网讯:
   　袁 伟   710043陕西省西安市北方医院心内科 

 

　　心力衰竭是一种复杂的临床综合征，认为心衰只是由于某种因素造成泵功能低

下的理论受到很大挑战，现在认为心衰主要改变是心室结构的改变 ［1］  ，心室

重塑是心衰的基本特征 ［2］  ，也是心衰发病的重要决定因素 ［3］  。由此，

心衰的治疗已从短期的药物措施转变为长期的修复性治疗，目的就在于改变衰竭心

脏的生物学性质 ［4］  。



1 β受体阻滞剂治疗心衰的依据



    1.1 心衰时，β肾上腺素能受体的改变 人体心肌细胞有β 1 、β 2 、α 1

 3种肾上腺素能受体，正常时β 1 :β 2 约为80:20。β受体与心交感神经末梢释

放的去甲肾上腺素（NE）结合后，通过刺激性G蛋白（Gs）介导，激活腺苷酸环化

酶（Ac），使胞浆中ATP转化为cAMP，继而激活相应蛋白激酶，使细胞膜钙离子通

道开放，增加心肌细胞内钙离子浓度，达到正性变时、正性变力及正性传导效应。

出现CHF时，β 1 受体下调，α 1受体上调，使β 1 :β 2 :α 1 约为2:1:1，β

受体与G蛋白脱耦联，β受体蛋白激酶上调，抑制性G蛋白（Gi）活动增强，以及腺

苷酸环化酶（AC）功能下降。有研究发现心衰病人血浆去甲肾上腺素水平明显高于

正常人 ［5］  ，并且去甲肾上腺素水平越高，预后越差 ［6］  。心肌细胞暴露

于高浓度去甲肾上腺素下，是β 1 受体下调的主要原因，β 1 受体与Gs蛋白间出

现功能性失耦联，不能激活Ac，表现为受体质的下降;同时，失耦联的β 1 受体移

位进入心肌细胞内，待去甲肾上腺素对β 1 受体刺激解除，再重新回到心肌细胞

膜，耦联成为完整的复合体，表现为β 1 受体的可逆性下调，但如果去甲肾上腺

素持续高水平，对移入心肌细胞内的β 1 受体造成破坏，导致β 1 受体量的减少

 ［7］  。



　　1.2 交感神经过度兴奋对心肌细胞的影响 心肌细胞出生后即停止分裂，蛋白

质合成速度也很慢。当心脏超负荷时，交感兴奋性持久增强，很多蛋白转为胚胎型

异构蛋白，加速蛋白合成，这种胚胎型基因的再表达，使某些正常基因的表达发生

不正常改变 ［8］  ，促进心肌细胞凋亡，降低心肌收缩功能，改变心肌细胞形态

等，可能参与心室重塑。高浓度去甲肾上腺素长期刺激促进末期分化的心肌细胞生

长，造成心肌缺氧状态，其间α 1 、β 1 受体参与心肌细胞凋亡，可能与心衰进

展有关 ［9］  。



    另外，高浓度的NE具有直接细胞毒性 ［10］  ，可能是高浓度NE引起心肌细

胞膜钙通道的大量开放，钙离子内流，过度激活细胞内的SERCA2，形成细胞内钙超

载，引起细胞能量缺乏，线粒体损害，导致细胞坏死，心肌细胞数量减少。交感神

经过度激活，引起肾素过度分泌，使全身及组织的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（

RAS）激活，进一步使交感活性增强。增强了心肌细胞凋亡坏死，又因为胚胎型基

因表达使心肌细胞适应性不良性肥大，同时又刺激心脏成纤维细胞的DNA和蛋白质

合成，促进心肌间质纤维化，造成毛细血管密度下降及氧弥散距离加大，加重心肌

缺血和心脏负荷，使心脏外型改变，表现为心室腔扩大，心室壁增厚及心室腔呈球

形化。这是CHF发生发展的基本特征。此外，心肌间质纤维化可造成心肌电传导的

各向异性增加，使冲动传导不均一、不连续;同时，心肌交感神经分布不均匀，为

折返激动的形成提供了条件，高水平去甲肾上腺素使细胞自律性增强，室颤阈值降

低，通过兴奋β 2 受体，使钾离子进入细胞内，造成低血钾，促进室性心律失常

发生，这些均可以使病变心肌原有的心律失常和折返激动恶化，引起猝死 ［11］

  。



2 β受体阻滞剂治疗心衰的机制



    主要通过以下方面来改善心室重塑，改善患者心功能:（1）降低交感神经过度

兴奋，降低去甲肾上腺素对心肌细胞的毒性作用及解除冠脉痉挛;降低心率，减少

心肌氧耗，改善舒张期充盈和顺应性 ［12］  ，改善心肌缺血和能量缺乏，从而

减少室颤等恶性心律失常的发生。（2）通过抑制心肌细胞膜上cAMP，防止心肌细

胞内钙离子超载，减轻心肌细胞损伤，有利于阻止心室重构 ［13］  ;（3）阻断

由β 1 受体和（或）α 1 受体介导的心肌细胞凋亡;（4）抑制RAAS，减少钠潴留

，降低心脏负荷，同时减少血管紧张素对心肌的损害;（5）与儿茶酚胺结合，使进

入胞浆的β 1 受体重新回到心肌细胞膜上，增加受体密度，使β 1 受体可逆性下

调解除，恢复β 1 受体功能 ［14］  。



3 临床试验    



　　目前，β受体阻滞剂有3种:（1）非选择性β受体阻滞剂，以普萘洛尔为代表

;（2）选择性β 1 受体阻滞剂，以美多洛尔、比索洛尔为代表;（3）兼有β 1 、

β 2 和α 1 受体阻滞作用，代表药物为卡维地洛、布新洛尔。



    大规模的随机、双盲、安慰剂对照试验证实，应用β受体阻滞剂治疗心衰（同

时患者均接受标准的ACEI，利尿剂和或地高辛治疗），可显著降低心衰病人的住院

率和病死率。在比索洛尔对心功能不全的研究（CLBIS-Ⅱ） ［15］  ，所有患者

NYHA-FC均在Ⅲ～Ⅳ级，平均左室射血分数（LVEF）27%;50%为缺血性心脏病，12%

为扩张型心肌病。 结果显示:比索洛尔组总病死率较安慰剂组下降33%（P<0.01）

，心血管病病死率9%低于安慰剂组（13.3%）（P<0.01），总住院率也明显减少（

P<0.01）。在住院和死亡观察终点，结果相同，猝死率治疗组4%，安慰剂组6%（P

<0.01）。在被迫停止试验者中，两组差异无显著性。



    以美多洛尔为治疗的MERIT-HF中 ［16］  ，患者NYHA-FC为Ⅱ～Ⅲ级，2/3为

缺血性心脏病，平均LVEF28%，结果表明:美多洛尔组与安慰剂组相比总病死率下降

34%（P<0.01），心血管病病死率、猝死率均明显下降，安慰剂组病死率为11%。在

两组中，因为心衰加重被迫终止试验者，安慰剂组高于美多洛尔组。



    在卡维地洛治疗CHF的研究（U.S）中 ［17］  ，患者NYHA-FC为Ⅱ～Ⅲ级，左

室射血分数（LVEF）<35%，患者中半数为缺血性心脏病，另一半为非缺血性扩张型

心疾病，男性占77%。治疗结果比较:在年龄、性别、心衰病因、LVEF、运动耐量等

变量分析差异无显著性，卡维地洛使因心脏事件所致病死率下降65%，并且主要表

现在猝死和进行性心衰导致的死亡方面;住院率下降27%（P<0.05），减少死亡或心

血管事件住院率38%（P<0.01）。两组中，卡维地洛组中有1.6%，因心衰恶化退出

试验，安慰剂组为2.3%，并且安慰剂组中年病死率为10%。



    在对生存率的评估试验（BEST）中 ［18］  ，所有患者NYHA-FC为Ⅲ～Ⅳ级，

LVEF平均为23%，布新洛尔目标计量为50～100mg，2次/d。结果发现:布新洛尔能显

著降低总病死率，布新洛尔与安慰剂组间差异无显著性，但是就心血管事件病死率

，两者差异有显著性（P<0.05），并且在LVEF增加，心衰住院率降低，（P<0.01）

。对非黑人患者分析总病死率降低明显，生存率提高，而对黑人却未表现出益处，

从安慰剂组年病死率17%高于MERIT-HF的11%和CIBIS-Ⅱ13.3%来看，其入选病人为

较严重的心衰患者。



    在U.S卡维地洛试验中 ［19］  ，卡维地洛对黑人和非黑人患者均有效，这可

能与β 1 受体多态性在种族差异方面有关 ［20］  ;另外，布新洛尔、卡维地洛

表现出的不同，与其药理特性差别有关 ［20～21］  ;布新洛尔具有很强的β 2 

受体阻滞作用和较弱的α 1 受体阻滞作用，而β 2 受体存在于突触前交感神经，

激活后增加去甲肾上腺素释放。布新洛尔将β 2 受体阻滞后，使衰竭心脏的去甲

肾上腺素水平显著降低，可能对患者不利，而卡维地洛不影响去甲肾上腺素的释放

，可能与阻滞α 2 受体有关 ［22］  。



4 β受体阻滞剂治疗心衰的方法及注意事项



    临床试验资料表明，β受体阻滞剂长期治疗心衰的效应与短期治疗的负性肌力

作用截然不同 ［23］  。短期因负性肌力以及交感活性的减退，使左室功能短暂

减退，临床上出现心衰恶化现象;但治疗>3个月，LVEF明显增加 ［24］  ;在4～1

2个月，心脏重量减轻，心脏形状趋于正常，出现心室重塑逆转 ［25］  。所以使

用β受体阻滞剂应注意以下方面:（1）NYHA-Ⅱ、Ⅲ级，病情稳定的心衰病人;（2

）无β受体阻滞剂应用禁忌证，如哮喘、慢性支气管炎、重度心动过缓、糖尿病酮

症酸中毒等，在维持原有治疗心衰的基础上，如予利尿剂、ACEI、地高辛等，加用

β受体阻滞剂;（3）β受体阻滞剂必须从极小量开始，美多洛尔6.25mg，2次/d，

比索洛尔1.25mg，1次/d，卡维地洛3.125mg，2次/d，根据病情每周加1次剂量，在

6～8周时达到最大目标剂量:美多洛尔200mg/d，比索洛尔10mg/d，卡维地洛100mg

，3次/d。治疗期间严密观察心衰的症状、体征，包括体重，如果症状或水肿、贫

血等体征加重，则暂缓增加或略减少药物剂量，或加强利尿剂或ACEI用量 ［26］

  ;（4）临床试验证明，对尚未出现明显心衰症状，甚至LVEF值尚正常者，早期应

用β受体阻滞剂可阻止心衰的进程，推迟CHF的发生。



    β受体阻滞剂用于心衰治疗，已被证明可逆转心室重塑，由治疗心衰的禁忌证

转为常规治疗，是治疗观念转变的表现，是“生物学治疗心衰”的一个方面，值得

在临床上推广应用。 



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     中华医学实践杂志 2004年10月 第3卷 第10期